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          柳素玲研究組在Cell death and differentiation雜志上發表文章

          GSI聯合IL6R抗體阻斷劑更有效的治療Notch3高表達的乳腺癌 


          自摩爾根發現果蠅翅膀缺口基因(Notch)以來,Notch信號通路受到廣泛關注。大量的研究證實Notch信號通路在胚胎發育、干細胞的自我更新分化等過程中發揮重要的作用。同樣在腫瘤中,Notch信號通路對腫瘤的增殖及轉移也起到重要的調控作用。近年來的研究發現,腫瘤干細胞是引起腫瘤轉移和復發的重要原因,而研究也發現Notch信號通路(主要是Notch1和Notch2受體)對腫瘤干細胞的自我更新和分化等過程起到重要調控作用。因此一些針對Notch受體的小分子抑制劑被開發用于治療乳腺癌。


          但是近年來一些研究也發現不同的Notch受體對腫瘤的作用不一致,有些Notch受體對腫瘤起到抑癌的作用。然而這些開發的Notch抑制劑大多同時針對多個Notch受體,因此這些抑制劑的使用存在著一定的不確定性。


          2017年10月13日,我所柳素玲研究組在Cell death and differentiation雜志上發表了一篇題為“IL6 blockade potentiates the anti-tumor effects of γ-secretase inhibitors in Notch3-expressing breast cancer”的文章。在該文章中,作者發現GSI處理Notch3高表達的乳腺癌時,腫瘤體積雖然有縮小,但是卻大量富集了腫瘤干細胞。人緣細胞異體成瘤和PDX模型實驗均證實GSI處理過的Notch3高表達的乳腺癌在小鼠體內二次成瘤過程中可以更快更多的形成腫瘤位點。這提示GSI用于治療Notch3高表達的乳腺癌存在復發的風險。進一步對其機理的探究中發現:GSI處理乳腺癌過程中伴隨著腫瘤細胞中IL6表達量的大量增加。作者進一步對其機理的梳理中闡明GSI通過抑制Notch3受體進而下調Hey2的表達;Hey2表達量的下調促進了IL6的表達量升高。為探究體內腫瘤相對缺氧的環境下是否仍存在上述調控關系,該研究做了進一步的實驗。試驗中也同樣證實在Notch3高表達的乳腺癌中,低氧誘導因子1α通過直接結合到Notch3的啟動子區促進Notch3的表達,進而通過Notch3-Hey2-IL6信號通路調控乳腺癌干細胞。在該研究中,IL6作為下游效應因子對乳腺癌干細胞起到重要的調控作用,因此,在該研究中,使用人緣細胞異體成瘤和PDX模型的方法都證實施加GSI的同時使用IL6受體的抗體阻斷劑處理Notch3高表達的乳腺癌可以有效的縮小腫瘤體積并且有效降低乳腺癌干細胞。因此GSI聯合IL6R抗體阻斷劑能夠更有效的治療Notch3高表達的乳腺癌。

           
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